Cagrilintide huwa peptide sintetiku li jimita l-azzjoni ta 'amylin, ormon imnixxi mill-frixa li jirregola l-livelli ta' glucose fid-demm u l-aptit.Huwa magħmul minn 38 aċidu amminiku u fih bond disulfide.Cagrilintide jeħel kemm mar-riċetturi tal-amylin (AMYR) kif ukoll mar-riċetturi tal-kalċitonin (CTR), li huma riċetturi akkoppjati mal-proteini G espressi f'diversi tessuti, bħall-moħħ, il-frixa u l-għadam.Billi jattiva dawn ir-riċetturi, cagrilintide jista 'jnaqqas il-konsum tal-ikel, inaqqas il-livelli ta' glucose fid-demm, u jżid in-nefqa tal-enerġija.Cagrilintide ġie investigat bħala trattament potenzjali għall-obeżità, disturb metaboliku kkaratterizzat minn xaħam tal-ġisem żejjed u riskju akbar ta 'dijabete, mard kardjovaskulari, u kanċer.Cagrilintide wera riżultati promettenti fi studji fuq l-annimali u provi kliniċi, li juri telf sinifikanti ta 'piż u kontroll gliċemiku mtejjeb f'pazjenti obeżi b'dijabete tat-tip 2 jew mingħajrha.
Figura 1. Mudell ta' omoloġija ta' cagrilintide (23) marbut ma' AMY3R.(A) Il-parti N-terminal ta '23 (blu) hija ffurmata minn a-helix amphipathic, midfuna fil-fond fid-dominju TM ta' AMY3R, filwaqt li l-parti C-terminal hija mbassra li tadotta konformazzjoni estiża li torbot il-parti extraċellulari tal- riċettur.(29,30) L-aċidu xaħmi mwaħħal mal-N-terminal ta '23, residwi proline (li jimminimizzaw il-fibrillazzjoni), u l-amide C-terminal (essenzjali għall-irbit tar-riċettur) huma enfasizzati f'rappreżentazzjonijiet tal-stick.AMY3R huwa ffurmat minn CTR (griż) marbut ma' RAMP3 (proteina 3 li timmodifika l-attività tar-riċettur; oranġjo).Il-mudell strutturali nħoloq bl-użu tal-istrutturi tal-mudelli li ġejjin: struttura kumplessa ta 'CGRP (riċettur bħal riċettur tal-calcitonin; kodiċi pdb 6E3Y) u struttura tal-kristall apo tas-sinsla 23 (kodiċi pdb 7BG0).(B) Żomm 'il fuq ta' 23 li jenfasizza r-rabta disulfide N-terminal, pont tal-melħ intern bejn ir-residwu 14 u 17, "motif biż-żippijiet tal-leucine", u rabta interna tal-idroġenu bejn ir-residwi 4 u 11. (adattat minn Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long -Aġent Amylin Analogue. J Med Chem. 2021 Awissu 12;64(15):11183-11194.)
Uħud mill-applikazzjonijiet bijoloġiċi ta 'cagrilintide huma:
Cagrilintide jista 'jimmodula l-attività tan-newroni fl-ipotalamu, ir-reġjun tal-moħħ li jikkontrolla l-aptit u l-bilanċ tal-enerġija (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).Cagrilintide jista 'jinibixxi l-isparar ta' newroni orexigenic, li jistimulaw il-ġuħ, u jattiva newroni anorexigenic, li jrażżnu l-ġuħ.Pereżempju, cagrilintide jista 'jnaqqas l-espressjoni ta' newropeptide Y (NPY) u peptide relatat mal-agouti (AgRP), żewġ peptidi orexiġeniċi potenti, u jżid l-espressjoni ta 'proopiomelanocortin (POMC) u traskrizzjoni regolata mill-kokaina u l-amfetamina (CART), żewġ peptidi anorexigenic, fin-nukleu arcuate tal-ipotalamu (Roth et al., 2018, Physiol Behav).Cagrilintide jista 'wkoll itejjeb l-effett satiating tal-leptin, ormon li jindika l-istatus tal-enerġija tal-ġisem.Il-leptin jiġi mnixxi mit-tessut xaħmi u jeħel mar-riċetturi tal-leptin fuq newroni ipotalamiċi, jinibixxi n-newroni orexiġeniċi u jattiva n-newroni anorexiġeniċi.Cagrilintide jista 'jżid is-sensittività tar-riċetturi tal-leptin u jsaħħaħ l-attivazzjoni indotta mill-leptin tat-transducer tas-sinjal u l-attivatur tat-traskrizzjoni 3 (STAT3), fattur ta' traskrizzjoni li jimmedja l-effetti tal-leptin fuq l-espressjoni tal-ġeni (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)) .Dawn l-effetti jistgħu jnaqqsu l-konsum tal-ikel u jżidu n-nefqa tal-enerġija, li jwasslu għal telf ta 'piż.
Figura 2. It-teħid ta’ ikel fil-firien wara l-għoti taħt il-ġilda ta’ Cagrilintide 23. (adattat minn Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long-Acting Amylin Analogue. J Med Chem. 2021 Awissu 12;64(15):11183-11194.)
Cagrilintide jista 'jirregola s-sekrezzjoni ta' insulina u glucagon, żewġ ormoni li jikkontrollaw il-livelli ta 'glucose fid-demm.Cagrilintide jista 'jinibixxi s-sekrezzjoni tal-glucagon miċ-ċelloli alfa fil-frixa, li jipprevjeni l-produzzjoni eċċessiva ta' glukożju mill-fwied.Glucagon huwa ormon li jistimula t-tqassim tal-glikoġenu u s-sintesi tal-glukożju fil-fwied, u jgħolli l-livelli tal-glukożju fid-demm.Cagrilintide jista 'jrażżan is-sekrezzjoni tal-glucagon billi jorbot ma' riċetturi tal-amylin u riċetturi tal-kalċitonin fuq ċelluli alfa, li huma akkoppjati ma 'proteini G inibitorji li jnaqqsu l-livelli ta' adenosine monofosfat ċikliku (cAMP) u l-influss tal-kalċju.Cagrilintide jista 'wkoll isaħħaħ is-sekrezzjoni ta' l-insulina miċ-ċelluli beta fil-frixa, li jsaħħaħ l-assorbiment tal-glukożju mill-muskoli u t-tessut xaħmi.L-insulina hija ormon li jippromwovi l-ħażna tal-glukożju bħala glycogen fil-fwied u l-muskoli, u l-konverżjoni tal-glukożju għal aċidi grassi fit-tessut xaħmi, u jnaqqas il-livelli tal-glukożju fid-demm.Cagrilintide jista 'jtejjeb is-sekrezzjoni tal-insulina billi jorbot ma' riċetturi tal-amylin u riċetturi tal-kalċitonin fuq ċelluli beta, li huma akkoppjati ma 'proteini G stimulatorji li jżidu l-livelli ta' cAMP u l-influss tal-kalċju.Dawn l-effetti jistgħu jbaxxu l-livelli tal-glukożju fid-demm u jtejbu s-sensittività għall-insulina, li jistgħu jipprevjenu jew jittrattaw id-dijabete tat-tip 2 (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Cagrilintide jista 'wkoll jaffettwa l-funzjoni tal-osteoblasts u l-osteoclasts, żewġ tipi ta' ċelluli li huma involuti fil-formazzjoni u r-riassorbiment tal-għadam.L-osteoblasts huma responsabbli biex jipproduċu matriċi tal-għadam ġdida, filwaqt li l-osteoklasti huma responsabbli biex ikissru matriċi tal-għadam il-qadima.Il-bilanċ bejn l-osteoblasts u l-osteoclasts jiddetermina l-massa u s-saħħa tal-għadam.Cagrilintide jista 'jistimula d-divrenzjar u l-attività tal-osteoblast, li jżid il-formazzjoni tal-għadam.Cagrilintide jista 'jorbot ma' riċetturi tal-amylin u riċetturi tal-kalċitonin fuq osteoblasts, li jattivaw mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni intraċellulari li jippromwovu l-proliferazzjoni, is-sopravivenza u s-sinteżi tal-matriċi tal-osteoblast (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun. ).Cagrilintide jista 'wkoll iżid l-espressjoni ta' osteocalcin, markatur tal-maturazzjoni u l-funzjoni tal-osteoblast (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintide jista 'wkoll jinibixxi d-divrenzjar u l-attività tal-osteoclast, li jnaqqas ir-riassorbiment tal-għadam.Cagrilintide jista 'jorbot ma' riċetturi tal-amylin u riċetturi tal-kalċitonin fuq prekursuri tal-osteoklasti, li jinibixxu l-fużjoni tagħhom f'osteoklasti maturi (Cornish et al., 2015).Cagrilintide jista 'wkoll inaqqas l-espressjoni ta' fosfatażi tal-aċidu reżistenti għat-tartrat (TRAP), markatur tal-attività tal-osteoklasti u assorbiment mill-ġdid tal-għadam (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).Dawn l-effetti jistgħu jtejbu d-densità minerali tal-għadam u jipprevjenu jew jittrattaw l-osteoporożi, kundizzjoni kkaratterizzata minn massa baxxa tal-għadam u riskju akbar ta’ ksur (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
